基因治疗解决方案

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概览

从初始的靶基因发现到候选基因药物的筛选和优化，从临床前研究和IND申报到临床阶段的大规模生产，围绕基因疗法开发流程，凯发一触即发打造全流程、灵活的试剂和服务解决方案，全程为您的疗法开发保驾护航，助力每一个重要节点的突破。

基因治疗的优势

为传统疗法无效、难治的疾病提供了新的治疗选择
根源治疗疾病，单次治疗带来长期疗效:
基因治疗直接靶向DNA，通过对DNA的调控来改变蛋白质的性状，实现从源头上治疗
独特作用机制促成研发优势:
直接靶向DNA发挥作用，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势

解决方案

AAV载体引入新的基因

CRISPR纠正致病基因

基因疗法开发流程

靶基因发现 1

候选药物筛选和优化 2

临床前研究 3

临床试验 4

靶基因发现

了解疾病机制：

通过全基因组范围基因敲除gRNA文库来筛选和识别与疾病相关的靶基因。并且结合生物信息学方法，分析疾病相关的基因组信息，充分了解致病机制和疾病发展的过程。

目标基因验证：

为了验证疾病相关的目标基因，研究人员使用细胞的模型、表型模型、IHC、FACS 和 WB 等技术手段，来验证目标基因如何参与特定疾病发展。

基因测序和分析

靶基因筛选

CRISPR gRNA 文库

靶基因验证

靶基因参与 & 生物标记物分析

候选药物筛选和优化

候选药物识别、筛选和优化：

基因治疗药物开发的过程，最核心的是基因治疗载体的设计和制备，该载体中携带新的基因或者基因编辑工具，目的是修改、替换或灭活所筛选到的靶基因。首先，科学家筛选出可能成药的载体，然后就是对载体进行优化：提高递送效率、提高GOI 的表达量、减少免疫反应、降低脱靶率，在达到治疗效果的同时，确保患者安全。

AAV衣壳设计

GOI 表达量优化

sgRNA&HDR模板设计

mRNA 设计

临床前研究

临床前研究及IND申请：

当开发并优化完成基因疗法所用载体后，在临床前阶段，就会开展非人类灵长类动物的体内研究，获取包括药物疗效、毒性和药代动力学 (PK) 等数据。临床前研究后，将对实验数据进行综合评估，并决定该药物是否能进行人体试验。
当基因药物进入人体临床阶段，药监部门要求在 IND 申请中提交大量详实的数据和计划，包括动物研究数据、制造信息 (CMC)、临床方案和任何先前人体研究的数据等等。

临床前研究

临床前级别 sgRNA^Hot
临床前级别 HDR基因敲入模板^Hot
临床前级别质粒
临床前级别 mRNA ^New
GMP Cas9核酸酶

IND Support

CRISPR sgRNA IND整体方案 ^Hot
HDR基因敲入模板 IND整体方案 ^Hot

临床试验

监测患者治疗过程中药物的安全性和有效性：

临床阶段主要评估基因治疗药物对于健康志愿者和患者的安全性和有效性，在临床用药期间研究人员将评估药代动力学、吸收、代谢等对身体的影响，以及安全剂量范围内的副作用。此外，影响临床试验的有多重因素，包括实验设计的复杂性、试验成本和实施问题等。

IND Phase I Phase II Phase III BLA Commercial

GenCRISPR cGMP sgRNA^HOT
GMP Cas9 核酸酶
GMP GenExact™ ssDNA & GenWand™ dsDNA^HOT
GMP Benz-Neburase™ 全能核酸酶
mRNA Clinical GMP级生产
GMPro 质粒生产		GMP 质粒生产
Clinical GMP AAV生产		GMP AAV Vector

合作伙伴

战略合作！凯发一触即发 GMP sgRNA支持北恒生物通用型CAR T申报

2022年3月17日，北恒生物CTA101斩获通用型CAR-T新药临床研究批件。凯发一触即发依托20年化学合成核酸原料的丰富经验，为北恒生物提供匹配临床研究与申报要求的基因编辑关键试剂原料sgRNA、定制化质控检测和专业的技术支持。

提供匹配临床研究与申报要求的
基因编辑关键原料sgRNA

拟合作制定基因细胞治疗领域关键
原材料行业标准

服务推荐&案例分享

RUO到GMP CRISPR基因治疗原料——满足研发至临床申报的需求

应用

靶点发现

临床前开发

临床试验
申请

临床研究

靶点筛选靶点功能验证

动物体内药效/ 安全性药理毒理

IIT

临床

QMS

ISO9001

sgRNA 设计工具
Easy Edit sgRNA
SafeEdit sgRNA
eSpCas9 Ultra
GenExact ssDNA
GenWand dsDNA
GenCircle dsDNA

GMP-like

临床前级 sgRNA
临床前级GenExact ssDNA
临床前级GenWand dsDNA

cGMP

GMP sgRNA
GMP eSpCas9 Ultra
GMP GenExact ssDNA
GMP GenWand dsDNA

丰富的经验：成功交付48+批次GMP sgRNA支持CGT企业中美或中欧临床申报
严格的质控：10+项定制化QC可选，高灵敏NGS检测sgRNA序列正确性，专利QC技术
定制化质量研究项目：为申报制定的质量研究项目，有机残留、超长截短序列分析、长期稳定性等
IND申报支持：提供符合CDE申报要求的生产环境、文件记录、申报资料

合规基因合成——基因合成的数据完整性保证

服务		内容
基因合成服务		基因合成，克隆，质粒抽提；独立生产流程；交付4μg冻干质粒DNA（低拷贝1μg冻干质粒DNA）仪器、试剂与耗材、操作时间、操作人员等信息完整可追溯
文件提供		提供真实、完整、可追溯的实验记录，符合IND批报要求交付纸质实验报告
其他		配合客户进行内部现场审核/外部专人送审实验设备定期进行IOPQ 独立管理每个客户的相关实验资料信息

合规性基因合成

AAV-ITR质粒构建及测序——保证ITR序列稳定和放行结果的可靠
ITR是什么？
反向末端重复序列 (ITR)：腺相关病毒 (AAV) 穿梭质粒完整性的关键要素；

ORF的2端，带有高GC含量的回文序列（ITR 序列，含145 个碱基），形成不稳定的发夹结构；

特殊结构导致在质粒转化和扩增过程中，ITR序列经常部分丢失，当ITR 序列丢失严重时，会导致AAV包装失败，产量降低；
凯发一触即发的AAV ITR Guarantee方案：

1 专利重组菌株 >>

2 优化抽提工艺     >>

3 独特的测序方法
- 专利的重组菌株GenITRv1，提高了在质粒转化和抽提过程ITR序列完整性；
- 独特的测序方法，克服ITR序列高GC含量和复杂结构引起的测序终止问题，提高QC效率和质粒放行结果的真实可靠性；
精准突变文库构建—— AAV衣壳蛋白设计优化
AAV载体目前面临一些挑战

AAV载体目前面临一些挑战：包装容量较低、特定组织或细胞的靶向性不佳、部分血清型的产量较低等，这些问题都亟需解决。
针对常AAV血清型，在分析其衣壳结构、侵染过程、体内代谢等方面后，通过理性设计的策略改造衣壳，提高AAV转导率和靶向特异性。
常用方法是在衣壳蛋白的特定位置进行插入和突变修饰。比如对接触靶细胞的AAV衣壳蛋白的特定氨基酸进行突变，提高其对特定靶器官和细胞的转导效率。

AAV 衣壳蛋白精准突变文库构建流程：
文库设计

针对AAV衣壳蛋白的核酸编码序列，将特定几个氨基酸位点或整个蛋白序列内的连续位点，突变成另外的19/20种氨基酸，形成多核酸序列文库

根据不同表达系统进行定制化密码子优化，能够定制化每个突变位置不同密码子分布率，杜绝非预期的或终止密码子的引入问题
半导体精准引物池合成

基于半导体，通过严格的电压/电流控制确保整个过程精准控制,高达99% 的序列覆盖率

没有序列限制, 每张芯片可以合成超过90,000 条引物, 合成长达170碱基的引物
质粒文库

精准突变文库服务采用二代测序(Next Generation Sequencing, NGS)技术验证文库质量，承诺文库覆盖率达90%以上

GenScript提供科研级、工业级和临床前级别质粒DNA抽提服务，和质粒定制化的QC

基因治疗技术资源

靶基因发现
候选药物筛选和优化
临床前研究
临床试验

Unleash the power of NGS target enrichment by semiconductor Unleash the power of NGS...

Josh Wang, Ph.D.
R&D Sr. Scientist Genscript USA Inc.

Building DNA Libraries to Explore the Combinatorial Design Space Building DNA Libraries to...

Yifan Li
Senior scientist at GenScript USA Inc.

CRISPR in Creating Knockin Cell Lines and Animal Models - Functionalizing Genome Editing for a Broad Range of Targets CRISPR in Creating Knockin Cell Lines...

Shondra M. Pruett-Miller
PhD Director, St. Jude Children’s Research Hospital Comprehensive Cancer Center